中國科學院8月8日向媒體發(fā)布消息說，該院上海藥物研究所(上海藥物所)科研人員最近在藥物基礎研究領域取得一項重要突破，可為系列疾病創(chuàng)新藥物研發(fā)開辟了全新的思路和途徑。

　　由中國科學院上海藥物所徐華強研究員、段佳研究員和楊德華研究員共同領導完成的這一藥物研究成果論文，近日在國際著名學術期刊《自然》(Nature)雜志上發(fā)表，他們在國際上研究發(fā)現(xiàn)第一個高分辨率G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)——神經(jīng)降壓素受體(NTSR1)與GPCR激酶(GRK)2型(GRK2)的復合物結構，揭示GRK2識別和調控GPCR的詳細分子機制，并通過結構解析，首次發(fā)現(xiàn)一個全新的GPCR偏向性配體結合口袋，為臨床開發(fā)靶向GPCR的偏向性藥物分子開辟了全新的思路和途徑。中國科學院院士饒子和稱其為“GPCR領域又一個里程碑式成果”。

　　GPCR信號轉導領域最關鍵的三個科學問題。中國科學院上海藥物所供圖

　　據(jù)介紹，作為一類廣泛存在于人體細胞膜上的膜受體，GPCR是細胞信號轉導的重要調節(jié)分子，其參與調控人體幾乎所有的生命活動過程，從化學感知，包括視覺、嗅覺、味覺，到內分泌分子相關的調節(jié)，包括神經(jīng)傳遞、免疫調節(jié)、代謝調節(jié)等，人體基因組能編碼超過800個GPCR。目前，獲準上市的臨床藥物中，約三分之一的藥物作用于GPCR發(fā)揮治療作用，GPCR被認為是新藥研發(fā)領域中最重要，也是最有應用前景的藥物靶點之一。

　　在本次研究中，段佳研究團隊通過一系列技術手段，最終成功解析第一個高分辨率GPCR與GRK2的復合物結構。結合細胞水平的突變實驗，首次闡明GRK2識別和調控NTSR1的詳細分子機制。這些研究成果是GPCR信號轉導領域又一個重大突破，并有可能改進藥物開發(fā)從而改善患者的治療療效。該研究提供了神經(jīng)降壓素受體NTSR1、GRK2和偏向性配體(SBI-553)之間互作的詳細結構分析，為開發(fā)更精確、效果更好地針對GPCR的新藥物奠定了結構基礎，從而對開發(fā)治療一系列疾病，包括癌癥、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等的創(chuàng)新藥物具有重大意義。

　　徐華強研究團隊長期專注于生物大分子復合物的結構解析及功能研究，特別是在GPCR信號轉導復合物的研究中積累大量經(jīng)驗，本項研究正是在該團隊十年研究基礎上，通過進一步發(fā)展一系列先進技術手段，首次成功解析高分辨率的GPCR-GRK復合物結構，揭示GPCR信號轉導領域現(xiàn)存的一個最為關鍵的科學問題，即GPCR如何受GRK識別和調控。同時，這次研究中使用的多種技術方法結合單顆粒冷凍電鏡技術，也將為今后研究其他生物多元動態(tài)復合物提供重要的啟發(fā)和指導依據(jù)，從而推動整個生物大分子多元動態(tài)復合物研究的進程。

　　NTSR1-GRK2結構特征。中國科學院上海藥物所供圖

　　中國科學院上海藥物所稱，本次研究中首次揭示SBI-553結合于受體胞內側的疏水口袋中，與此前所有小分子結合口袋均不同，這為今后開發(fā)靶向GPCR的新型偏向性藥物開辟了全新的思路和途徑。此外，本研究還首次闡明SBI-553實現(xiàn)偏向性激活受體(arrestin)通路的結構機制，這與徐華強研究團隊早前揭示G蛋白偏向性配體的作用機制相結合，極大促進學界對GPCR偏向性信號轉導的理解與認識，為今后開發(fā)靶向GPCR的偏向性藥物分子夯實結構基礎。